膜性肾病（MN）是一种常见的原发性肾小球疾病。 其病理特点是肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫沉积，基底膜增厚，形成棘突。 该病的起始因素是各种原因引起的补体激活，进而形成C5b-9膜攻击复合物，引起蛋白尿。 早在 2009 年，J 等人。 提出了很多关于MN的问题。 例如，特发性膜性肾病中有多少比例是由抗PLA2R自身抗体引起的？ 其次，自身抗体如何导致肾小球对蛋白质的通透性增加？
新抗原的不断发现
在过去的十年里，除了2009年和2014年发现的两种免疫复合物靶抗原PLA2R（约占所有原发性（MN，pMN）和继发性MN（MN，sMN）的60％）之外，还发现了6种免疫复合物靶抗原。 候选抗原（表 1）[1]，预计未来几年其他抗原也会取得类似进展，这似乎部分回答了第一个问题。
表格1
膜性肾病中已鉴定和未鉴定的候选抗原
今年确定的MN候选抗原包括原钙粘蛋白7（PCDH7）[2]、丝氨酸蛋白酶（高A 1，HTRA1）[3]和神经细胞粘附分子1（细胞，NCAM1）[4]。 每种抗原相关的 MN 都有自己特定的免疫学特征（IgG 亚类）、相关疾病模式和临床结果。
PCDH7相关MN患者的平均年龄为63岁，约占PLA2R阴性MN患者的6.4%。 大多数患者几乎没有相关基础疾病，但约20%的患者有恶性肿瘤病史。 肾活检样本的免疫荧光显示没有补体沉积。此外，在一些PCDH7相关的MN患者中观察到非肾性蛋白尿（白蛋白尿）。
HTRA1相关MN的平均年龄为67岁，约占PLA2R阴性MN患者的4.2%。 其特点是免疫沉积物中IgG4亚型阳性，很少与其他疾病相关，但可能与抗中性粒细胞胞浆抗体有关。 血管炎。 此外，HTRA1 抗体水平与临床活动相关。
NCAM1 被确定为 pMN 和狼疮膜性肾病 (LMN) 中的抗原，约占 PLA2R 阴性 MN 患者的 6.6%。 与 pMN 患者不同，NCAM1 相关的 LMN 患者更年轻，主要是女性，并且有狼疮病史。 与EXT1和EXT2相关的LMN类似，NCAM1相关的LMN不仅限于纯V类LMN，而且也存在于一些患有增殖性狼疮肾炎的LMN患者中。
另外，Ronco教授今年报道了一例接触蛋白-1(-1)相关膜性肾病[5]，该患者是一名慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病患者。 -1 可以在足细胞和神经接头中表达。 在疾病状态下，该蛋白产生的自身抗体和循环免疫复合物可以同时攻击神经根和足细胞，导致神经病变和膜性肾病。 该患者经利妥昔单抗治疗后神经症状改善，肾病综合征完全缓解。
图1
膜性肾病的抗原如何指导诊断？
PLA2R相关MN潜在靶点的发现及精准发病机制的探索
今年发表在 Int 上的一项研究比较了 PLA2R 相关 MN 患者、MCD 和健康人的尿液代谢谱，发现富马酸 () 是 PLA2R 相关 MN 与 MCD 中表达显着差异的唯一代谢物。 用高滴度 MN-IgG 血清纯化 IgG 刺激足细胞可减少富马酸水合酶的表达并增加富马酸水平。 这些变化与足细胞表型特征相关分子（WT1、ZO-1、Snail 和纤连蛋白）表达的改变、足细胞层中白蛋白通量的增加以及足细胞中活性氧的产生有关。 然而，富马酸水合酶的过度表达改善了这些变化。 此外，富马酸水合酶的敲低显示出与 MN-IgG 治疗的协同作用。 因此，富马酸盐可能促进PLA2R自身免疫后足细胞表型的改变。 这些发现表明，富马酸可以作为治疗 PLA2R 相关 MN 的潜在靶点 [8]。
图2
富马酸盐促进 PLA2R 自身免疫后足细胞表型变化
此外，等人。 Li等利用人足细胞建立了细胞培养模型，发现在补体存在下，抗pMN阳性患者血清或分离的IgG4可诱导突触蛋白和NEPH1的水解，导致足细胞细胞骨架降解。 改变。 凝集素途径的特异性阻断可防止突触素和 NEPH1 的降解。 抗 IgG4 以糖基化依赖性方式直接结合甘露糖结合凝集素。 并且在人群中得到了验证。 如下图所示，这些结果证明了异常糖基化的IgG4激活凝集素途径并诱导pMN足细胞损伤的机制[9]。
图3
PLA2R 相关 pMN 发病机制的三重打击模型。
为了阐明MN状态下单细胞的转录变化，Jie Xu等人。 [10] 使用单细胞 RNA 测序分析了 6 名抗 PLA2R 阳性 pMN 患者和 2 名健康对照受试者的肾脏样本。 随后，通过对肾脏标本进行聚类分析，明确不同的细胞簇，然后对差异表达基因（DEG）进行鉴定和富集分析，并观察细胞之间的相互作用。 大多数肾实质细胞中的DEG主要富含参与炎症和免疫反应调节的基因膜性肾病，包括IL-17信号、TNF信号、NOD样受体信号、MAPK信号等。此外，细胞串扰凸显了系膜细胞的广泛通讯，这在pMN发病机制中具有重要意义。 伴有大量蛋白尿的 IMN 显示炎症信号通路相关基因表达增加，这可能与 IMN 进展的发病机制有关。
图4
通过全面的单细胞 RNA 测序，对抗 PLA2R 阳性 IMN 和对照受试者进行细胞谱系分析。
生物制剂能否在膜性肾病的治疗中发挥重要作用？
经过试验，今年发布了两项大型随机对照试验结果（图5）。 研究中[11]，虽然他克莫司和利妥昔单抗（RTX）序贯治疗在诱导缓解方面逊于环磷酰胺（CTX）和类固醇联合治疗，但单剂量RTX减少复发，更有利于他克莫司停药。 另一项RI-CYCLO研究[12]比较了RTX和CTX联合皮质类固醇的疗效。 该研究是目前唯一比较 RTX 单药治疗与 CTX 定期治疗的头对头随机对照研究。 结论显示RTX和CTX方案治疗膜性肾病的疗效无差异。 此外，一项使用磷脂酶A2受体抗体驱动的RTX治疗方案的小样本研究取得了更令人鼓舞的结果[13]。 开始治疗12个月后，91%的患者实现免疫缓解，50%部分缓解，41%完全缓解，无其他副作用。 上述证据表明，CNI 和 RTX（单独或组合）可以诱导蛋白尿的缓解，这可能转化为肾功能的改善。
图5
膜性肾病的三项随机对照试验
外表
尽管取得了实质性进展，但我们对膜性肾病的理解仍有许多工作要做。 例如，我们需要进一步确定疾病的诱因并解释为什么MN亚型出现在不同的年龄。 其次，需要更多的相关研究来在分子水平上确定磷脂酶A2受体（PLA2R和其他抗原）的精确B细胞和T细胞表位。
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1.Ronco P、Beck L、H、FC、Hou FF、Jha V、Sethi S、Tong A、M、J。 国家修订版 2021； 7（1）：69。
2. Sethi S、B、H、J、MC、Gross L、V、Buob D、S、M、FC、Ronco P.7-。 社会学杂志 2021； 32（5）：1249-1261。
3.Al- LF、Caza T、-C、Rodan AR、N、N、B、MP、F、J、林 E、Liou W、邹 CJ、N、T、DW、I、C、A、R、 R，杨T，Chien J，M，J，Klein J，C，Beck LJ。 HTRA1 作为 中的小说。 日本社会学杂志 2021。
4.卡扎 TN、SI、M、SG、Z、J、R、A、C、凯南 DJ、CP。 细胞 1 是狼疮中的一个新事物。 国际 2021 年； 100(1)：171-181。
5. E、Not A、Buob D、Ronco P、H. -1- ：并与 。 国际 2021 年； 100(6)：1342-1344。
6. Sethi S. 中的新“”。 社会学杂志 2021； 32（2）：268-278。
8.Jo HA、Hyeon JS、Yang SH、Jung Y、Ha H、Jeong CW、Kwak C、Kim Y、Lee H、Lee JP、Joo KW、Lim CS、Kim YS、Hwang GS、Kim DK。 A2 – 中。 国际 2021 年； 99（2）：443-455。
9. G、JM、Ma H、德哈恩 N、H、C、S、M、U、Kiss B、Pal G、Gal P、RP、M、Beck LH、DJ、G、AD。 抗 – 中的 IgG4。 临床杂志2021； 131（5）。
11.- G、罗哈斯- J、洛格特 AV、J、A、- F、阿维拉 A、C、V、A、迪兹 M、-雷耶斯 G、MG、LF、阿格拉兹 I、戈麦斯- JR、曹 M、- A、Rivas B、C、Bonet J、A、A、E、M、Egido J、A、G、Ronco P、J、Praga M。 与 和 之间的试验是与 和 中的。 国际 2021 年； 99（4）：986-998。
12. F、E、D、L、Pani A、N、Mani LY、M、S、M、G、A、C、P、R、F、GM、C、P. 或以下：RI- CYCLO 试验。 日本社会学杂志 2021。
13. M、E、E、L、N、Boffa JJ、C、Dahan K.A2 – 中。 国际 2021 年； 99（4）：1023-1024。
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供稿：董家新 朱景峰 徐伊力
审稿人|徐伊力、张博
编辑|金鑫 潘艳艳 【江苏省人民医院肾内科】
